Cyclodextrinen (CD) werden in 1891 door Vellier ontdekt. Het is meer dan een eeuw geleden sinds de ontdekking van cyclodextrinen, dat zich heeft ontwikkeld tot het belangrijkste onderwerp van de supramoleculaire chemie, dat de wijsheid en het werk van veel wetenschappers en technologen bevat. Villiers was de eerste die 3 g van een stof isoleerde die kon worden herkristalliseerd uit water uit 1 kg zetmeelvertering van Bacillus amylobacter (Bacillus), waarbij de samenstelling werd vastgesteld op (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, wat heette -houtmeel.
Cyclodextrine (hierna CD genoemd) is een wit kristallijn poeder met niet-giftige, niet-schadelijke, in water oplosbare, poreuze en stabiele eigenschappen, een cyclisch oligosacharide met een complexe holtestructuur bestaande uit meerdere glucosemoleculen die aan het hoofd zijn verbonden. en staart. De moleculaire structuur van cyclodextrine is van het cyclische holtetype, vanwege zijn speciale structuur, externe hydrofiele en interne hydrofobe eigenschappen, wordt het vaak gebruikt om insluiting of modificator te vormen om de fysische en chemische eigenschappen van het ingebedde materiaal te verbeteren. Cyclodextrinen die 6, 7 en 8 glucose-eenheden bevatten, namelijk α-CD, β-CD en γ-CD, worden vaak gebruikt in praktische toepassingen, zoals weergegeven in figuur 1. Cyclodextrinen worden veel gebruikt op het gebied van de stabilisatie van voedselsmaken en -producten. geurstoffen, bescherming van lichtgevoelige componenten, farmaceutische hulpstoffen en richtmiddelen, en geurbehoud in dagelijkse chemicaliën. Van de gebruikelijke cyclodextrinen wordt β-CD, vergeleken met α-CD en γ-CD, op grote schaal gebruikt op verschillende gebieden vanwege de gematigde omvang van de holtestructuur, volwassen productietechnologie en de laagste kosten.
Betadex Sulfobutyl Ether Natrium(SBE-β-CD) is een geïoniseerd β-cyclodextrine (β-CD) derivaat dat met succes werd ontwikkeld door Cydex in de jaren negentig, en het is het product van de substitutiereactie tussen β-CD en 1,4-butaansulfonolacton. De substitutiereactie kan plaatsvinden op de hydroxylgroep met 2,3,6 koolstofatomen van de β-CD-glucose-eenheid. SBE-β-CD heeft de voordelen van een goede oplosbaarheid in water, lage nefrotoxiciteit en kleine hemolyse, enz., Het is een farmaceutische hulpstof met uitstekende prestaties en is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor gebruik als hulpstof voor injectie.
1. Hoe kunnen inclusiecomplexen tussen API/medicijnen/NME/NCE en cyclodextrinen worden bereid?
Inclusiecomplexen die cyclodextrinen bevatten, kunnen op verschillende manieren worden bereid, zoals sproeidrogen, vriesdrogen, kneden en fysiek mengen. De bereidingsmethode kan worden gekozen uit een aantal voorafgaande tests om de efficiëntie van de opname voor een bepaalde methode te bepalen. Om het complex in vaste vorm te bereiden, moet het oplosmiddel in de laatste stap van het proces worden verwijderd. Bereiding van de insluiting of het complex in een waterig medium is zeer eenvoudig met behulp van hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPBCD). Het algemene principe omvat het oplossen van een kwantitatieve hoeveelheid HPBCD, het verkrijgen van een waterige oplossing, het toevoegen van het actieve ingrediënt aan deze oplossing en het mengen totdat een geklaarde oplossing ontstaat. Uiteindelijk kan het complex worden gevriesdroogd of gesproeidroogd.
2. Wanneer moet ik overwegen om cyclodextrinen in mijn formuleringen te gebruiken?
① Dit kan de biologische beschikbaarheid beïnvloeden als het actieve ingrediënt slecht oplosbaar is in water.
② Wanneer de tijd die nodig is om effectieve bloedspiegels van een oraal geneesmiddel te bereiken excessief is als gevolg van langzame oplossingssnelheden en/of onvolledige absorptie.
③ Wanneer het nodig is om waterige oogdruppels of injecties te formuleren die onoplosbare actieve ingrediënten bevatten.
④ Wanneer het actieve ingrediënt onstabiel is wat betreft fysisch-chemische eigenschappen.
⑤ Wanneer de aanvaardbaarheid van een medicijn slecht is vanwege een onaangename geur, bittere, samentrekkende of irriterende smaak.
⑥ Wanneer nodig om bijwerkingen te verlichten (zoals keel-, oog-, huid- of maagirritatie).
⑦ Wanneer het actieve ingrediënt echter in vloeibare vorm wordt geleverd, bestaat de voorkeursvorm van het medicijn uit gestabiliseerde tabletten, poeders, waterige sprays en dergelijke.
3. Vormen doelverbindingen complexen met cyclodextrinen?
(1) Algemene voorwaarden voor de vorming van farmaceutisch bruikbare inclusiecomplexen met doelverbindingen. Ten eerste is het belangrijk om de aard van de doelverbinding te kennen, en in het geval van kleine moleculen kunnen de volgende eigenschappen in overweging worden genomen:
① Gewoonlijk vormen meer dan 5 atomen (C, O, P, S en N) de ruggengraat van het molecuul.
② Meestal minder dan 5 gecondenseerde ringen in het molecuul
③ Oplosbaarheid minder dan 10 mg/ml in water
④ Smelttemperatuur lager dan 250°C (anders is de cohesie tussen moleculen te sterk)
⑤ Molecuulgewicht tussen 100-400 (hoe kleiner het molecuul, hoe lager het geneesmiddelgehalte van het complex, grote moleculen passen niet in de cyclodextrineholte)
⑥ Elektrostatische lading aanwezig op het molecuul
(2) Bij grote moleculen zal in de meeste gevallen geen volledige inkapseling in de cyclodextrineholte mogelijk zijn. Zijketens in macromoleculen kunnen echter geschikte groepen bevatten (bijvoorbeeld aromatische aminozuren in peptiden) die kunnen interageren met en gedeeltelijke complexen kunnen vormen met cyclodextrinen in waterige oplossing. Er is gerapporteerd dat de stabiliteit van waterige oplossingen van insuline of andere peptiden, eiwitten, hormonen en enzymen aanzienlijk is verbeterd in de aanwezigheid van geschikte cyclodextrinen. Rekening houdend met de bovenstaande factoren zou de volgende stap het uitvoeren van laboratoriumtests zijn om te beoordelen of cyclodextrinen functionele eigenschappen bereiken (bijvoorbeeld verbeterde stabiliteit, verbeterde oplosbaarheid).
